Quando se fala em medicamentos para obesidade baseados em incretinas, a atenção costuma se concentrar no GLP-1 — o receptor que tornou a semaglutida famosa mundialmente. No entanto, é o receptor de glucagon que pode representar a verdadeira revolução no tratamento da obesidade, e é exatamente esse o diferencial que torna a retatrutida única entre todos os medicamentos em desenvolvimento.

O glucagon é um hormônio produzido pelas células alfa do pâncreas, historicamente conhecido como o "oposto da insulina" — enquanto a insulina reduz a glicose no sangue, o glucagon a eleva. Por décadas, a farmacologia evitou ativar o receptor de glucagon em pacientes com diabetes ou obesidade, temendo hiperglicemia. A genialidade da retatrutida está em combinar a ativação do glucagon com GLP-1 e GIP, criando um equilíbrio que captura os benefícios metabólicos do glucagon sem os riscos glicêmicos ^[1].

O receptor de glucagon, quando ativado, desencadeia três processos metabólicos fundamentais que nenhum outro medicamento para obesidade consegue replicar. O primeiro é a termogênese — o aumento direto do gasto energético em repouso. Estudos publicados na Cell Discovery em 2024 demonstraram que a ativação do receptor de glucagon pela retatrutida aumenta significativamente o metabolismo basal, fazendo o corpo queimar mais calorias mesmo em repouso ^[2].

O segundo processo é a lipólise direta — a quebra ativa de triglicerídeos armazenados no tecido adiposo. Diferentemente dos agonistas de GLP-1 puros, que reduzem o peso principalmente pela diminuição da ingestão calórica, o componente glucagon da retatrutida instrui diretamente as células de gordura a liberarem seus estoques de energia. Isso explica por que 75-80% da perda de peso com retatrutida é composta por massa gorda, uma proporção significativamente superior à observada com semaglutida ou tirzepatida ^[3].

O terceiro — e talvez mais impressionante — efeito é a redução da gordura hepática. O fígado é o principal órgão-alvo do glucagon, e a ativação do seu receptor no tecido hepático promove uma oxidação massiva de ácidos graxos acumulados. No estudo publicado na Nature Medicine em 2024 por Sanyal e colaboradores, a retatrutida demonstrou uma redução de mais de 80% na gordura hepática em pacientes com esteatose hepática metabólica (MASLD), com 86% dos pacientes na dose de 12 mg atingindo resolução completa da esteatose ^[4].

Esses dados são particularmente relevantes porque a MASLD (anteriormente conhecida como NAFLD) afeta aproximadamente 30% da população mundial e é a principal causa de doença hepática crônica. Até o momento, não existe nenhum medicamento aprovado especificamente para MASLD, o que posiciona a retatrutida como uma potencial terapia revolucionária não apenas para obesidade, mas também para doença hepática.

A compreensão do papel do glucagon também explica por que a retatrutida preserva melhor a massa muscular. Ao direcionar a queima de energia preferencialmente para os depósitos de gordura (via lipólise e termogênese), o componente glucagon "protege" o tecido muscular da degradação que tipicamente acompanha a perda de peso rápida. Conforme destacado em análises publicadas pelo Northern Health Journal, essa preservação muscular é um dos avanços mais significativos da nova geração de terapias metabólicas.